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ANEXT安龄生物 | 外泌体对脑损伤的作用

脑损伤，包括创伤性脑损伤（TBI）或脑卒中，可导致长期残疾和预期寿命缩短，使其成为主要的健康和经济问题。这些创伤可促使神经元组织和功能迅速急性和长期损伤。由于需要快速诊断和难以通过血脑屏障（BBB）提供治疗，脑损伤的成功治疗受到限制。由于脑损伤后发生的无数变化，会出现其他并发症。MSC-Exos不仅能够通过静脉内或鼻内递送穿过BBB，而且在治疗慢性炎症和促进健康愈合方面具有有益的作用，使其成为复杂脑损伤的潜在治疗方法。

神经细胞通讯中外泌体功能的示意图：从不同类型的间充质干细胞（如人脐带、脂肪组织、骨髓和神经干细胞）释放的外泌体执行多种研究和建议的生物学功能。通过鼻内、静脉内或其他途径递送的外泌体可以迁移到大脑并穿透血脑屏障。从那里，外泌体可以进入一般循环并到达遥远的目标。相反，外泌体可以从血管内部穿过血脑屏障进入中枢神经系统，并被神经元和神经胶质细胞吸收。外泌体含有多种内容，这会影响炎症、错误折叠的蛋白质、损伤和疾病。在TBI或中风等损伤状态下，外泌体与突触活动和神经存活相互作用，促进神经突生长，并能促进髓鞘形成和血脑屏障修复。

运动、车祸、军事经历或跌倒的影响可能导致大脑损伤，称为脑震荡或创伤性脑损伤（TBI）。最初被认为是急性事件，现在研究表明TBIs可以对大脑功能产生长期影响，缩短预期寿命。TBI对大脑产生即时创伤，其中神经元，神经胶质细胞和血管拉伸或撕裂，诱导细胞凋亡并损害BBB。随后是促炎免疫反应，将神经胶质细胞募集到损伤部位；到达损伤后，免疫细胞被激活，吞噬死亡和受损细胞，并分泌促炎信号。在中度至重度损伤中，这种炎症免疫应答不能正常消退，导致慢性炎症：慢性炎症的并发症可在损伤后持续数周至数年。来自各种来源（包括骨髓、脐带和脂肪组织）的MSC-Exos在调节TBI后的炎症反应方面显示出巨大的潜力。当MSC-Exos在TBI模型损伤后24小时给药时，控制了皮质冲击，研究人员发现炎症反应减少，通过增强神经发生和血管生成改善了恢复。这种效应部分是由于外泌体中包含的microRNA，如miR-9，miR-124和miR-125b。这些microRNA调节重要的细胞因子，如IL-1β，从而促进神经发生。研究发现，外泌体治疗可以以剂量依赖性方式减少炎症标志物。此外，外泌体可以调节TLR-4和巨噬细胞极化，从而促进TBI后的恢复。重要的是，脑震荡后给予MSC-Exos不仅有助于发生的分子变化，还可以改善脑损伤后通常发生的运动和认知缺陷。

脑卒中是脑卒中，这是全球发病率的主要原因，全世界每年估计有1500万例脑卒中。不同类型的脑卒中在诊断中可能难以区分并发症，包括缺血性（形成血栓，阻止血液流向大脑的一部分）和出血性（血管破裂）。中风后，大脑缺氧，细胞死亡和过度炎症。有趣的是，外泌体被认为是脑卒中严重程度的潜在生物标志物，对于诊断脑卒中类型也很重要。分泌外泌体中的microRNA含量取决于患者所患的脑卒中类型，缺血性脑卒中患者的miR（如miR-21-3p、miR-27b-3p和miR-132-3p）升高。除了作为中风生物标志物的外泌体外，MSC-Exos在治疗中风方面具有非常有益的特性。缺血性卒中护理的主要标准是组织纤溶酶原激活剂（tPA）的输送；有趣的是，与单独tPA治疗相比，在tPA治疗中加入外泌体可显著改善脑卒中后的功能结局。在脑卒中模型中提供MSC-Exos可带来长期神经保护，改善神经发生和神经血管重塑，以及增强运动功能协调，感觉运动和空间学习的行为和神经学表现。不同含量的外泌体已被证明有助于恢复，从生长因子（如VEGF）到microRNA。MSC-Exos中的miR-25通过调节BCL2/腺病毒E1B 19 kDa蛋白相互作用蛋白3改善了脑卒中后的细胞活力，而在大脑中动脉闭塞模型中，MSC分泌的miR-133b导致神经发生和脑卒中恢复的改善。与TBI的研究类似，MSC-Exos可以通过调节炎症来改善恢复。MSC外泌体的递送可显著降低炎症信号传导，并促进小胶质细胞从M1到M2活化的极化。miR-21、miR-199a、miR-124a和miR-17是许多外泌体microRNA中的少数，已被证明在神经保护、免疫调节和损伤后恢复活力中发挥有益作用。总之，这些研究表明，外泌体对神经损伤非常有益，不仅因为外泌体内容物提供了巨大的治疗价值，而且还因为这些囊泡可以通过静脉内和鼻内给药绕过BBB。

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